锎-252中子(中子刀）在肿瘤治疗中的应用

       锎-252中子源自动遥控系统——中子刀，是一种集现代核物理、核医学、放射生物学、自动控制、计算机软件等多学科为一体的大型高科技治疗设备，中子刀是采用腔内直接对肿瘤进行照射的方法，通过锎—252发出的中子射线对病灶进行打击，以有效破坏恶性肿瘤的组织，使其萎缩坏死。中子刀与其它后装治疗设备相比，其优势是治疗功能与其它放疗设备相比要高出2至8倍，而副作用却微乎其微。中子治疗肿瘤时，有肿瘤组织消退快，肿瘤局部控制率高，不易复发等优点， 3、4期宫颈癌和1、2期直肠癌的局部控制率和生存率均明显高于常规光子线放疗。锎-252中子近距离后装治疗解决了传统的γ射线近距离后装治疗不能解决的问题。

       近距离放射治疗通常采用的放射源有Ra-226、Co-60、Cs-137、Ir-192等。60年代末在美国的Anderson医院、英国的Oxford癌症治疗中心率先将Cf-252用于宫颈癌的治疗后，相继在美国的Lexington锎中子近距离治疗中心、日本的庆应大学癌症研究中心、俄罗斯的Obnisk癌症研究中心和Blokhia癌症研究中心等许多医疗研究机构开始了利用锎中子进行近距离治疗恶性肿瘤的临床应用研究。初步提示应以相对生物效应系数RBE来比较疗效标准和衡量每次临床给予的剂量；用管状252Cf中子源对子宫内膜癌进行腔内照射治疗的实验是由美国Keutueky大学的Maruyama进行的，RBE采用6，A点总剂量为10Gy，并同时应用直线加速器辅助进行外照射（B点剂量45～55Gy），按照类似镭疗程式治疗了14例宫体癌，有12例(86%)得到治愈。用遥控后装技术治疗癌症的研究者是日本东京庆应大学癌症中心的Yamashita，他分别对宫体癌、阴道癌、舌癌、口腔癌和鼻腔内黑色素瘤进行中子源后装治疗，疗效颇令人满意，显示这种新源在近距离治疗中的身价和地位。

       美国Maruyama和俄罗斯Vtyuria、Marjina等共收治了3000多例癌症患者，俄罗斯癌症研究中心用高活性252Cf源遥控后装治疗装置——ANET--V以来，治疗了1411例病人，主要包括子宫体癌、宫颈癌、阴道及直肠癌。常规外照射加252Cf中子腔内放疗，515例Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期子宫体癌患者，3年生存率为89.8%,5年生存率为86.5%；345例Ⅱ、Ⅲ期宫颈癌患者， 5年生存率为72.2%；而对42例宫颈癌外生型肿瘤的患者，予以252Cf源进行腔内术前照射，其肿瘤近期消退率为91.2%，显示了中子腔内放疗的效果较佳，有力地证明了中子治癌技术的强健的生命力。

第一节 放射物理学基础

       管内照射是指将放射源直接放入人体天然管道进行治疗，等剂量线呈近似柱状的椭圆形，施源器半径为0.5～1cm，剂量参考点选择在距放射源0.8～1.6cm之间，管内照射如食道、直肠等部位的治疗，参考点不应机械定为某一点，应具体而定。管内照射的临床靶区的厚度，应在超剂量区HD和参考剂量区RD之间，使整个靶区接受的剂量不低于临床处方剂量。

一 中子治癌与常规射线比较具有的优点

1.LET（传能线密度）较高，对癌细胞杀伤力强，没有或很少有亚致死损伤修复，也没有潜在致死性损伤修复，即根治的可能性大，治愈率高。

       粒子线在通过人体组织时，它与人体组织的原子相互作用产生生物效应。中子线属于高LET射线，它对细胞DNA分子的作用主要是直接作用，对细胞的杀伤主要是单击致死性损伤，很少有亚死性损伤，故细胞中子反应曲线没有起始的肩部，说明中子射线一次性杀伤能力较常规射线强大，减少癌细胞再生的机会。

2.中子RBE（相对生物效应系数）较大，

       快中子的放射生物效应高于常规射线，中子的RBE在1.4～5之间，它随快中子的能谱、照射方式、细胞和组织类型、生物学终点等因素而不同。不同细胞和不同组织对X线的敏感性差异很大，但对中子而言，差异要小得多。癌细胞的存活曲线肩区比X线小，因此,相对常规放疗射线而言，中子疗效高。

3.中子的OER（氧增效比）较低，即乏氧癌细胞对中子抗性小，中子的抑癌能力较强。 氧具有放射增敏作用，氧浓度直接影响细胞对放射线的敏感性； 22%的氧浓度（与空气相似）下细胞对放射线的敏感性是无氧状态下细胞的3倍。细胞对低LET线的放射敏感性与细胞含氧状态有很高的依赖性，而细胞对高LET射线的放射敏感性与细胞含氧状态的依赖性很小；而大多数恶性肿瘤都存在乏氧细胞，在使用低LET照射情况下，由于一部分细胞的抗放射性而常常导致放射治疗失败。氧增效比随LET增大而减少，高LET线（中子、质子线等）OER大约为1.0～1.8，如中子OER为1.6。所以要取得好治疗效果的放射源必须是氧增效比较低，同时又具有足以治疗深部肿瘤的穿透力的射线为最优的放射源，中子则比较符合上述的要求。

4.细胞增殖周期不同时期的细胞对中子放射敏感性差别较小，有利于对腺癌或特殊病种癌细胞的杀伤。

       中子治癌的适应范围也有一定的限制，根据目前临床资料，对于膀胱癌、脑癌可能因水肿及严重脱髓改变而引起严重反应，被列为禁忌使用，这说明中子治癌技术仍有一定的局限性。

第二节   252Cf的放射生物学效应

一 252Cf的化学特性

       锎的化学分离十分困难，最稳定化合价态是+3价，其氧化物是Cf2O3， 氧化锎的熔融温度高达2300℃，热稳定性极佳。

二 锎的物理性质

       锎-252是a放射性同位素，同时自发裂变时放出大量中子，锎-252的有效半衰期（a衰变和自发裂变全包括在内）是2.65年。锎-252在a衰变和自发裂变过程中，还伴生有γ射线，主要来源于三个部分：a衰变过程产生的γ射线、裂变的瞬发γ射线和裂变产物放出的γ射线。

三 252Cf中子－γ混合辐射的等效生物剂量

       Di  =  RBEn×Dn  +  Dγ              

       等效生物剂量、中子剂量和γ剂量

       RBEn —— 252Cf中子的RBE，与中子剂量率等因素有关，数值在2～5之间。

五 252Cf的放射损伤效应

       252Cf经自发裂变产生大量中子，平均能量是2.13MeV，快中子是高LET射线，在单位路径内传递很高的能量，可直接破坏DNA、RNA、蛋白质，中子诱发的辐射损伤很少修复，细胞主要发生致死性损伤。此外，252Cf经α衰变和裂变产物放出g光子，它产生的次级电子与水分子相互作用产生自由基，扩散一定距离到达靶位可造成损伤。

六 锎中子治癌的优势

       大多数恶性肿瘤都存在乏氧细胞，由于这一部分细胞的抗放射性而常常导致低LET放射治疗失败。252Cf作为中子源的一种，它产生的中子线进行近距离放疗时，既具有高LET的优势，又具有剂量分布的优势，这种综合优势使得252Cf成为近距离放疗的理想放射源。

七 锎中子与其它射线的比较

       三条曲线分别对应252Cf中子、光子（包括X、γ）、快中子束，另一条为正常组织损伤通用曲线，可以看出，252Cf中子在对正常组织损伤较小的情况下即可达到较高的肿瘤控制率，与X、γ射线和快中子束相比，具有明显的治癌优势。

五.锎中子近距离照射与中子束外照射的比较

       用14MeV快中子束进行外照射，膀胱和直肠等重要器官均处于高剂量区域，极易引起严重的放疗并发症，如膀胱炎、直肠炎，甚至造成溃疡或瘘；而用252Cf中子实施近距离照射，高剂量区域集中在宫颈和宫体内，膀胱和直肠等周围需受保护的重要器官均在低剂量区域，不易出现放疗并发症。这些推论与临床实际结果是完全相符的。

       国内十余家医院临床疗效显著，证明了锎中子治疗肿瘤具有常规γ射线、X射线无法比拟的优点，体现了中子刀的安全性、有效性和先进性。

五 锎中子后装治疗机的治癌机理

       利用同位素252Cf自发裂变产生的中子射线，采用遥控后装技术，对恶性肿瘤实施近距离照射。快中子射线对肿瘤内乏氧细胞的杀伤力大、照射后几乎没有致死（或亚致死）损伤修复的独特优势，中子源贴近病灶组织实施近距离治疗，能够达到最大程度地杀灭癌细胞，对正常组织损伤较小的目的。

六 主要用途及适应症范围

       主要用于治疗人体腔道部位的肿瘤。由于锎中子的独特性质，许多采用其它常规放疗手段治疗效果不佳或易复发的肿瘤类型，尤其适合进行中子后装治疗，如亚致死性放射损伤恢复力强的肿瘤，放疗后肿瘤细胞的再充氧过程较差或含乏氧细胞比例较高的肿瘤，分化程度较高的肿瘤以及生长缓慢的肿瘤。

       目前已经临床证明有确切疗效的适应症为子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、食道癌、皮肤黑色素瘤等恶性肿瘤。

七 设备结构及其工作原理

1、 252Cf中子后装治疗机的结构

       252Cf中子后装治疗机主要由中子源、施源器、主机、电气控制系统和治疗计划系统等部分组成。

八 252锎步进源参考点剂量计算

       252锎中子后装机采用一个步进源实施治疗，由于放射源经停不同的驻留点位置和不同的驻留时间，会形成不同的剂量分布，因此，必须根据某些人体或医学参考点的剂量要求，形成若干约束条件，从而确定放射源在每个驻留点的驻留时间，进而输出包括驻留点位置和对应的驻留时间的一系列治疗参数（数组），以这些数组为基础的治疗方案可以满足临床要求。按照临床治疗要求和放疗原则，针对各类肿瘤不同的分布和侵润情况，从中筛选出一些比较合适的权重数组，作成剂量分布图，治疗时调出供临床使用，即称之为“标准治疗程序”。

九 组织异质性效应

       骨、脂肪和空气腔的存在，对均匀组织的计算结果没有影响，临床应用无须考虑其存在。

十 锎-252中子后装治疗

（一） 252Cf中子射线

       中子射线属于重粒子线，中子本身不显电性，它具有很强的贯穿本领。252Cf的平均能量为2.13MeV，属于快中子。

（二）中子射线与物质的主要相互作用

       中子与物质的相互作用有多种方式，主要包括：（1）弹性散射，中子与氢核发生弹性散射作用时，其能量交给了反冲质子；（2）非弹性散射，发生非弹性散射时，中子的一部分能量用于激发原子核，被激发的原子核放出γ射线后又回到基态，发生非弹性散射核反应的中子部分能量变成了γ辐射能；（3）俘获，热中子能被各种物质所吸收，即被它们俘获。另外，中子与物质的相互作用还包括去弹性散射和裂变。

（三）放射生物学作用的基本原理

       当射线通过人体组织时，中子与人体组织的原子核相互作用，在轨迹上发生电离现象而传递部分或全部能量，人体组织吸收电离辐射的能量后会发生一系列的物理、化学和生物学变化，最终导致生物学的改变。其中射线对人体细胞的直接作用是：当细胞接受快中子照射后，细胞对显射线最敏感的环节（或称靶点）是细胞核中的染色体和细胞膜，染色体DNA构成。当中子射线作用在细胞的原子时，它与核外电子几乎不发生作用，主要是与原子核发生三种类型的反应：弹性散射、非弹性散射和核中子俘获。人体组织主要由C、H、O、N等元素组成，而尤以H原子核数目最多（约占70%）。中子与H原子核碰撞时交出的能量最多，且快中子与H核的弹性散射几率最大，因此，中子进入人体后只要发生中子与氢原子核的弹性散射核俘获过程，快中子能量的85%～95%，都是在弹性散射时交给反冲质子的，252Cf中子治疗时90%以上的剂量即由此引起。其次，中子穿过物质时能量降低变成热中子，热中子可被氢原子核（即质子）俘获，产生激发态的氘核，回到基态时放出2.2Mev光子，体内深层组织的剂量主要来自这种相互作用。与中子碰撞时产生的反冲核在运动过程中，引起染色体脱氧核糖核酸化学键断列或细胞膜破坏，从而破坏了细胞的正常功能核代谢作用，直接导致细胞的死亡，此种直接造成癌细胞死亡的成因，中子较其它射线为优。热中子还能被体内的氮原子核俘获，产生0.58 MeV质子，间接作用：中子在通过组织的径迹上与细胞内的水分子相互作用，产生大量活泼的自由基，可与另一个水分子发生反应而形成具有高度活性的氢氧自由基OH*。        

（四） 252Cf的放射特性

       作为腔内治疗是较为理想的中子源，其半衰期为2.65年，在衰变过程中，发射裂变中子，中子发射率很高，同时也有γ射线产生，能量较低。252Cf经自发裂变产生大量中子，平均能量是2.13 MeV，按能量分类主要是快中子。

1 中子射线的LET较高

       中子线属于高LET射线，它对细胞DNA分子的作用主要是直接作用，对细胞的杀伤主要是单击致死性损伤，很少有亚致死性损伤，故细胞中子反应曲线没有起始的肩部，说明中子射线一次性杀伤能力较常规射线强大，减少癌细胞再生的机会。照射后造成的细胞DNA双链断裂比率高（双链断裂是辐射所致细胞死亡的最重要的DNA损伤形式）、DNA损伤修复慢及修复率低等特点，故潜在的致死损伤和亚致死损伤修复低。

2中子射线的RBE值较高

       快中子的放射生物效应高于常规射线。中子的RBE在1.4～5之间,不同细胞核不同组织对X线的敏感性差异很大，但对中子而言，差异要小得多。因中子的RBE值较大，癌细胞的生存曲线肩区比X射线小，相对于常规放疗射线而言，中子疗效高。

3中子射线的OER值较高

       氧具有放射增敏作用，氧浓度直接影响细胞对放射线敏感性； 22%的氧浓度（与空气相似）下细胞对放射敏感性是无氧状态下的3倍。氧的放射增敏作用以“氧增效比（OER）”为指标。细胞对低LET线的放射敏感性与细胞含氧状态有很高的依赖性，而细胞对高LET射线的放射敏感性与细胞含氧状态的依赖性很小；而大多数恶性肿瘤都存在乏氧细胞，在使用低LET照射情况下，由于一部分细胞的抗放射性而常常导致放射治疗失败。要取得好治疗效果的放射源必须是氧增效比（OER）较低，同时有具有足以治疗深部肿瘤的穿透力的射线为最优的放射源，中子则比较符合上述的要求。

4细胞增殖周期不同时期的细胞对中子放射敏感性差别较小，有利于对腺癌或特殊病种癌细胞的杀伤。

（五）锎-252中子后装近距离治疗特点

1、近距离治疗可以抵近肿瘤进行直接照射，射线在杀灭肿瘤细胞的同时周围正常组织损伤较少，所以说近距离后装治疗是最好的适形放疗，缺点是肿瘤组织内的剂量分布不均匀，逆向插植近距离放疗可以基本解决这个问题。
2、传统的γ射线近距离后装治疗在遇到如对常规光子线不甚敏感的直肠腺癌和对常规光子线耐受的黑色素瘤以及富含乏氧细胞的肿瘤（如3、4期宫颈癌）等时候，常常束手无策。     

3、中子射线属于高LET射线，照射后造成的肿瘤细胞DNA双链断裂比率高、DNA损伤修复慢及修复率低，故潜在的致死损伤和亚致死损伤修复低，相对生物效应高、氧增比（OER）低、对氧的依赖小，对乏氧的肿瘤细胞效果好。

第三节  锎中子后装治疗机的适应症

    全世界已有近万名不同肿瘤患者先后接受了中子治疗，经临床比较，确认有良好疗效的癌症有下列几种：

    妇科肿瘤：子宫颈癌、宫内膜癌、阴道癌；

    头颈部肿瘤：鼻咽癌、腮腺癌、口咽癌、扁桃体癌；

    神经系统肿瘤：胶质细胞瘤；

    胸部肿瘤：食管癌；

    泌尿生殖系肿瘤：前列腺癌、男性尿道癌；

    消化系统肿瘤：肛门和直肠癌；

    其它：皮肤癌、软组织肉瘤、皮肤黑色素瘤、阴道恶性黑色素瘤。  

 第四节 锎中子后装治疗机治疗各种恶性肿瘤

一 子宫颈癌

㈠概况 仅早期病例有手术机会，用中子后装机进行腔内放射治疗适用于各期患者，对原发癌和复发癌均敏感，尤其对平均直径4～6cm以上大体积、桶状、或晚期的宫颈癌非常有效，肿瘤反应迅速，局部控制率高，治疗所需时间更短，肿瘤消失的速度更快，而常规光子放疗对这些肿瘤控制较差。IB期大体积或桶状肿瘤患者以252Cf中子治疗后，5年存活率87%，10年存活率82%。晚期病人进行了腔内252Cf中子植入结合全骨盆光子体外照射，能有效地止血、止痛、缓解症状，提高局部控制率，减少转移。Ⅲ期子宫颈癌治疗后，完全缓解率为78%，5年生存率为44%，无明显放射反应或肿瘤复发，部分患者存活1O年以上。目前，国内外主要开展锎中子后装治疗妇科恶性肿瘤，取得了比较肯定一致的经验和疗效。

1使用252锎放射源治疗宫颈癌的优势

⑴ 近距离治疗配合外照射是治疗宫颈癌的重要治疗手段，使用137铯、192铱等Υ射线后装配合外照射的5年生存率在60～70%之间，近十余年来始终没有较大提高。Ⅲ、Ⅳa期的宫颈癌局部肿瘤包块大，肿瘤内乏氧细胞多，对常规光子线多不够敏感，局部不易控制。而中子射线属于高LET射线，具有较高的相对生物效应，对细胞周期依赖性小、对乏氧细胞敏感、癌细胞受照射后潜在致死性损伤和亚致死性损伤难以修复等。252锎近距离治疗宫颈癌5年生存率可达70%～80%，高于Υ射线后装配合外照射的5年生存率。

⑵ 肿瘤消退快。252锎中子腔内治疗后的肿瘤消退速度明显快于Υ射线腔内治疗，252锎中子腔内治疗1～2次后，宫颈形态即可恢复。

Maruyama曾对IB期外生性宫颈肿瘤进行腔内治疗，一组用252Cf做腔内治疗；另一组以137Cs做腔内治疗。治疗结果如下：

用252Cf 和192Ir分别进行晚期宫颈癌腔内治疗，治疗结果跟踪统计如下：

结果充分说明：锎中子腔内治疗晚期宫颈癌明显优于γ射线腔内放疗。

⑶ 局部控制率、生存率高，特别是Ⅲ、Ⅳ期宫颈癌生存率高。宫颈癌252锎中子腔内后装+全盆外照射治疗，全部病人5年总体生存率、局部控制率为79.2%、82.6%。在Ⅱa期分别为90%、100%;在Ⅱb期各为88.9%、91.1%;Ⅲa期为77.3%、81.8%;Ⅲb期为72.2%、72.2%;Ⅳa期各为30%、30%。据俄罗斯报告，IB期大体积或桶状肿瘤患者经252Cf中子治疗后，5年存活率87%，10年存活率82%；晚期病人进行了腔内252Cf中子植入结合全骨盆光子体外照射，能有效地止血、止痛、缓解症状，提高局部控制率，减少转移；Ⅲ期子宫颈癌治疗后，完全缓解率为78%，5年生存率为44%，无明显放射反应或肿瘤复发，部分患者存活1O年以上。

       大坪医院51例中、晚期宫颈癌患者经252Cf近距离治疗40～44Gy/4F(A点)配合以6MV加速器全盆腔外照射46～50Gy/23～25F后，完全缓解率100%，2年局部控制率100%，2年生存率92%；肿瘤平均消退时间25±2天，2年内多数未见明显膀胱、直肠等副反应，仅1例Ⅲ级直肠炎。

⑷并发症低。Υ射线后装治疗宫颈癌的晚期并发症平均为5%～20%,放射性膀胱炎11%，放射性直肠炎12%。中子治疗的放射性膀胱炎发生率3.5 %，放射性直肠炎发生率6.96%，发生率低于常规Υ线后装治疗。因为中子与氢原子质量几乎相等，在水中很容易衰减，中子射线在人体中可以走大约2个㎝，中子射线反而对人体的正常组织损伤较小。

2 使用252锎源注意事项

⑴使用252锎源内照射时宫颈口处宫腔施源器应往阴道方向多给一个点，以补充穹隆剂量的不足。

⑵ 使用252锎源内照射时穹窿管和宫腔管的剂量比。中子治疗穹隆管与宫腔管的权重比例一般应为1:1～0.8( 穹隆、阴道上段有侵犯时应为1, 无侵犯和Ⅲb期肿瘤可相应减少)。

⑶使用252锎源治疗前仍需纠正贫血和抗感染。治疗前有贫血者应及时纠正贫血。有感染者也应及时控制感染，特别是厌氧菌感染说明宫颈局部乏氧细胞比较多，应宫颈局部和全身使用甲硝唑。

⑷高剂量率和低剂量率锎源使用剂量的不同。低剂量率252