【再生医学/细胞治疗】干细胞药的那点事！（二）

虽然我国自主研发的第一个干细胞药尚未诞生，但不妨碍我们抱着学习的态度研究研究其他国家已上市的干细胞药，还是拿上次提到的temcell这个产品举例。浙江大学医学院附属第二医院骨科沈炜亮

其实，细胞药本质上也是药，与传统的化药和生物药的基本套路是一致的。相同的尽量跳过去节省时间（主要是懒），说点不一样的地方。

最主要的当然是初始细胞的评价。

如Temcell这个产品是异体骨髓来源的间充质干细胞，因此涉及到健康供体（donor）的选择标准及检验标准，自体细胞制品还可以再偷点懒。当然，核心还是防止交叉感染和污染，包括考虑窗口期（window period）的二次检查的实施。细胞制品跟其他药不一样，中间无法加入灭菌工序，因此如何实现制品的无菌是要好好做的环节。具体内容包括采集既往史、感染史、疫区接触史，以及血清学检测、核酸检查等，可以参考如下：

另一个重要的检查内容是细胞特性的质控，毕竟你得证明你用的细胞是你所要的细胞（有点类似你是你，你妈是你妈的逻辑）。通过同工酶以及流式细胞检测CD45、CD105等干细胞marker以及干细胞分化能力的检测（不过话又说回来，干细胞真的有明确的marker吗？目前公认的那几个阳性+阴性选择的marker真的够否？）。

其他辅料如白蛋白、细胞培养过程中的血清、胰酶，采血时的抗凝剂（如肝素）等的管理也是非常重要。白蛋白一般都采用人源，管理方面比较成熟，除了经常缺货。因此如何保证稳定的供应是一个现实的问题（经常接到同学的电话问及“我大姨家弟弟的儿媳妇的三姑住院，需要白蛋白，有渠道弄到手吗？”可见临床用白蛋白的供应是个棘手问题）。

另外，Temcell的血清和胰酶都是动物来源，原则上没有临床级人源原料，可以用动物来源代替。当然辐射灭菌，并经过病毒检测、无菌检测、内毒素检测、支原体检测等严格的质控流程是必须的。（哪位能提供人源临床级的这两个原料，请一定告知，这个项目可以谈谈）

养过细胞的同学都知道，细胞随着体外培养几代会渐渐的变成莫名其妙的细胞，尤其是原代细胞更是敏感。因此要制定一个限定传代次数的标准（干细胞一般是5代以内，据说某公司能做到传15代干细胞都不改变，really？），并监测那几个指标以证明我还是我。

残留物的检测。细胞制品经过体外培养回收后，需要检测是否有培养体系的残留物，特别是动物血清、动物胰酶等异种抗原的来源。（要慎重，别打了没几分钟就那啥变态反应了就麻烦了）

稳定性实验，这个不用多说了。第一个是有细胞冻存复苏工序的，要证明多长时间放在液氮里也没事。毕竟虽然说放在液氮里绝大部分细胞机能是静止状态，但毕竟不是完全静止。另外一个重要的稳定性在于细胞制品本身从出厂到注射为止过程中的控制管理。干细胞制品比起一般的药物来说非常的不稳定，最多稳定几个小时，如temcell就规定3小时以内注射（上次有人说用了他家的干细胞稳定剂能达到40小时，really？）。

管理好不同供体的干细胞批次也是非常关键的一点。毕竟每个健康人之间的个体差异还是比较大，每一个环节定好合理的指标来监控，以达到对最终生产出的细胞制品的质量控制。这一块目前没有明确的细则管理，只能case by case，提出科学依据，跟监管方讨论。个人理解跟中药的管理类似，产地不一样导致的差异不能否认，抓住重点，合理接受差异。（嗯，求同存异的套路，没准可以借鉴走出国门的那个啥滴丸的经验，好好琢磨琢磨）

临床前药理的PK、PD没啥说的，按套路该做啥做啥就好了。毒理部分的急毒和长毒也没啥，按套路。（顺便说一句，干细胞体内存活大概20几天）

另一个是致癌性。毕竟干细胞（ips细胞也是）分化时的癌细胞化是需要重点考虑的因素。需要拿出证据证明，比如体外细胞实验体系+临床研究数据来说服监管方。如Temcell用了4周多次给药、观察9周的动物实验数据加上一个53例临床研究结果来对其致癌性方面做了安全性评价，以此说服了监管方。（够吗？嗯，哪位注册砖家来指导一下）

在国内，特别是前几年国内干细胞治疗的监管不严格的时候，会听到“细胞治疗很安全，没啥副作用”的说辞，但看到temcell的I/II期临床实验结果后不敢像以前那样随意的同意上述的“安全论”。下面是Temcell的临床数据，可以看到不少指标在干细胞组的发生率还是超过对照组5%以上。（具体如何解读这些临床结果的数据，需要再请教临床砖家们）

因此可以看到temcell虽然被批准上市了，但是是带条件（使用限制）的。

也就是要在满足一定条件的医疗机构里才能够用药，而且上市后还得进行持续的临床研究来证明安全性和有效性。

当然，要看怎么理解这里所说的副作用了，按老百姓的话来说就是要看性价比，总体来说这个产品还是有价值的。（其实跟很多药物比起来这个副作用真不大，比如跟环孢素的肾脏毒性比起来，是不是还可以接受。）

上回也说到国内的细胞行业（包括干细胞、CAR-T等免疫细胞）还在纠结与细胞按药管，还是生物技术管的问题。其实说白了按生物技术管、按每个企业或机构自主管理的话能管的好？毕竟是严肃的医疗行为不是。看看即使是药物的“严格GMP管理体系”下，还有那么多厂子的GMP证被不断的没收或吊销，为啥？此处先呵呵。 另外去年12月的征求意见稿里，定义了细胞制品的管理范围，啥意思？嗯，没啥意思，仅供参考。

最后再扯一个，国内的干细胞的产业化咋弄（疑问句）。最近很多研报都提到了干细胞产业规模为千亿级。But照现在的节奏，即使今年（2017年）受理申请（上次也提到过，目前还查不到谁家报临床上去了），明年（2018年）顺利批了临床，然后第一个生产批件顺利的在2022年左右诞生？嗯，还是先等等细则啥时候出来再说吧。

二次整理者： 阮登峰/沈炜亮

浙江大学医学院附属第二医院·骨科；

浙江大学骨科研究所；

浙江大学李达三·叶耀珍再生医学发展基金；

浙江省组织工程与再生医学技术重点实验室；

中国医师协会骨科医师分会再生医学工作组；

本人专业诊治范围：

1，肌腱病&肌腱/韧带损伤：肘-网球肘；肩-肩周炎，肩袖损伤；膝-弹跳膝，跑步者膝，前交叉韧带损伤；踝-跟腱炎，跟腱断裂；手腕部-腱鞘炎；筋膜炎

2，再生医学技术治疗运动系统疑难杂症，包括：软骨/半月板/肌腱/韧带的修复、重建和再生；

门诊类型：肌腱病专科门诊！关节外科/运动医学专家门诊；

致谢：感谢 不药艹扌的分享！