儿科de直接口服抗凝药物

儿科de直接口服抗凝药物（DOAC）

武汉协和医院血管外科：雲飛、传奇、德富、Lyu（吕平）.

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拜耳在英国获得Xarelto治疗和预防儿童静脉血栓栓塞（VTE）复发的批准

拜耳已收到批准在英国使用的口服因素Xa抑制剂Xarelto (rivaroxaban)治疗静脉血栓栓塞(VTE)和预防静脉血栓栓塞复发后从出生到18岁以下儿童至少五天的初始肠外抗凝治疗,包括导管相关性血栓形成、脑静脉窦血栓形成。新剂型和强度颗粒口服混悬剂1mg/ml的使用也得到批准。

根据拜耳公司的新闻稿，利伐沙班是首个被批准用于儿科治疗和VTE二级预防的口服Xa抑制剂。小儿VTE通常发生在需要长时间住院的重病儿童中，导致这些患者的VTE风险增加。

在此之前，欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)于2020年11月提出了积极的意见，建议在欧盟批准该批准。CHMP推荐和批准也适用于英国。

威尔士诺亚方舟儿童医院（威尔士卡迪夫）的儿科血液学家菲利普·康纳（Philip Connor）说：“这对于英国的儿童及其父母来说是个好消息。由于大多数被诊断为VTE的儿童患有严重的基础疾病，例如癌症，因此儿科VTE迅速成为公认的儿童严重发病和死亡的原因。现在，小儿患者可以直接口服抗凝药物，而无需定期注射或监测。”

“我们很高兴在英国，利伐沙班已被批准用于患有VTE的儿童和预防儿童VTE的复发。这为医师提供了另一种治疗选择，并且能够在脆弱的患者群体中管理这种可能危及生命的疾病。”拜耳英国医学总监布伦登·格雷说。

威尔士诺亚方舟儿童医院（威尔士卡迪夫）的儿科血液学家菲利普·康纳（Philip Connor）说：“这对于英国的儿童及其父母来说是个好消息。由于大多数被诊断为VTE的儿童患有严重的基础疾病，例如癌症，因此儿科VTE迅速成为公认的儿童严重发病和死亡的原因。现在，小儿患者可以直接口服抗凝药物，而无需定期注射或监测。”

“我们很高兴在英国，利伐沙班已被批准用于患有VTE的儿童和预防儿童VTE的复发。这为医师提供了另一种治疗选择，并且能够在脆弱的患者群体中管理这种可能危及生命的疾病。”拜耳英国医学总监布伦登·格雷说。

儿科de直接口服抗凝药物（DOAC）

DOAC的优点包括口服剂型，包括口服混悬液；最少的实验室监控；可预测的药代动力学 而且没有食物交互作用，使DOAC对于成人和儿童都是绝佳的选择。但是，由于缺乏支持安全性和有效性的临床试验和结果数据，DOAC在儿科中的使用受到限制。

利伐沙班（Rivaroxaban）：利伐沙班是首个获得FDA批准的DOAC，适用于患有非瓣膜性房颤，治疗和预防复发性深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）以及预防接受膝关节或髋关节置换术的DVT的成年人。利伐沙班是每日一次的口服药物，具有最小的药物相互作用，高的生物利用度和最低的监测要求，使其成为潜在用于儿科的理想抗凝剂。EINSTEIN Junior是一项III期随机对照试验，评估了利伐沙班和标准疗法对儿童急性VTE的比较安全性和有效性。研究人群包括6个月至18岁以下的儿童，他们开始接受UFH，LMWH或fondaparinux的治疗，并且需要抗凝治疗至少90天。与成人每天20 mg的标准剂量不同，利伐沙班的儿科剂量范围为0.8 mg / kg/天至1.2 mg / kg /天，并可以进行调整以获得与成人20 mg剂量相当的血液水平。8名12至18岁的患者每天接受20 mg的药物，而6个月至12岁以下的患者则接受相当于成人20 mg的经调整的口服混悬剂剂量。预计研究完成日期是在2019年第一季度。

阿哌沙班(Apixaban)：与rivaroxaban一样，Apixaban被FDA批准用于成人，用于DVT和PE的治疗，非瓣膜性心房颤动以及术后髋关节或膝关节置换术中DVT的预防。就其优缺点而言，阿哌沙班就像利伐沙班一样。但是，与利伐沙班不同，口服阿哌沙班需要每天两次给药。

迄今为止，正在进行一项III期和IV期试验，以评估阿哌沙班在儿科患者中的安全性和有效性。这项III期试验比较了使用阿哌沙班与不使用血液稀释剂在预防白血病或淋巴瘤患儿血液凝块方面的效果。患者必须接受包括天冬酰胺酶在内的化疗，并具有中心线导管才能参与研究。体重不足35千克的患者每天两次按体重服用固定剂量，持续28天；体重超过35公斤的患者每天两次服用2.5毫克，共28天。主要疗效终点是治疗后1个月内非致死性DVT / PE，脑静脉窦血栓形成和VTE相关死亡的综合症状。IV期试验是一项开放性研究，旨在评估阿哌沙班在需要抗凝治疗VTE的儿科患者中的安全性和有效性。根据设定的体重分级方案，患者将接受标准疗法或阿哌沙班剂量。体重35公斤或以上的参与者将在7天内每天两次服用10毫克，然后每天两次接受5毫克。那些体重不足35千克的患者将按照分级给药时间表进行给药。III期试验的估计研究完成日期为2020年5月，2021年4月为IV期试验。

依度沙班(Edoxaban)：Edoxaban，一种Xa抑制剂，于2015年被FDA批准用于成人 DVT / PE和非瓣膜性房颤的治疗。肌酐清除率（CrCl）范围为15-50 mL / min的患者可以减少剂量使用Edoxaban，这与apixaban和riva-roxaban相比具有优势，后者对CrCl <30 mL的患者具有安全性和有效性/ min尚未研究。然而，由于ENGAGE AF TIMI研究结果，edoxaban有黑盒警告，避免在CrCl> 95 mL / min的患者中避免使用，其中非瓣膜性心房颤动患者每天一次使用edoxaban 60 mg，与那些用华法林治疗的人相比，缺血性卒中发生率增加。临床医生应在决定开始治疗之前评估肾功能，因为在成年患者中尚不清楚该剂量与肾功能之间的相关性。迄今为止，一项III期临床试验正在进行中，该试验评估了依多沙班的药代动力学和药效学，并比较了经确诊VTE的小儿依多沙班针对护理标准的疗效和安全性。

12至18岁的患者将接受15毫克或30毫克的片剂，而12岁以下的患者将根据体重方案使用悬浮液给药。III期试验的估计研究完成日期是2021年3月。

达比加群 (Dabigatran)：达比加群是一种直接的凝血酶抑制剂，已被批准用于成人的DVT / PE治疗和非瓣膜性房颤。与Xa抑制剂一样，不需要监测治疗药物，使其成为小儿患者的理想选择。Maas及其同事完成了一项研究，评估了年龄对血浆达比加群浓度与标准凝血测定结果之间关系的影响，这可能有助于确定最适合儿科使用的测定法。研究结果表明，儿童凝血系统的发展对达比加群的反应影响很小。

目前，有两项III期临床试验评估了达比加群作为治疗和预防选择的使用。第一项试验是评估达比加群与标准护理相比的疗效和安全性，并证明该方案建议的达比加群给药方案适用于出生至18岁以下患者的适当性。第二项III期试验正在评估达比加群在儿科患者VTE二级预防中的安全性。参加者必须在注册前完成初始VTE治疗过程。这两个试验都将在剂量算法中使用适合年龄和体重的胶囊剂量（50 mg，75 mg和110 mg胶囊的组合），药丸或口服液体制剂。两项试验的预计完成日期是2020年2月。

目前有FDA批准的阿哌沙班，利伐沙班和达比加群的逆转剂。但是，由于缺乏功效和安全性数据，这些逆转剂目前未被批准用于儿科。伊达珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可与达比加群及其活性代谢物特异性结合。Idarucizumab是唯一获得FDA批准的药物，可逆转达比加群的抗凝作用，以应对急诊手术或紧急程序，或成人发生威胁生命或无法控制的出血的情况。Andexanet alfa是一种重组修饰的人因子Xa诱饵蛋白，可结合并隔离Xa抑制剂利伐沙班和阿哌沙班。Andexanet alfa是唯一经FDA批准的用于逆转使用apixaban或rivaroxaban治疗的成年患者的抗凝剂，这些患者正经历着危及生命或无法控制的出血。

阿立哌嗪（Corporates，PER977）是一种研究药物，是一种小分子，并且是所有DOAC和肝素的非特异性解毒剂。阿立哌嗪正在临床试验中进行研究，据报道，II期试验数据表明，静脉推注后30分钟内可逆转抗凝作用。迄今为止，尚缺乏检查儿科人群安全性和有效性的逆转剂研究。