文献综述 肿瘤坏死因子α与银屑病

1985年Shalaby把单核细胞和巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子命名TNF-α。人类的TNF-α基因长约276kb，定位于第6对和第17对染色体上[1] 。TNF-α出现在炎症的初期，是机体炎症与免疫反应应答的重要调节因子，分离银屑病皮损处T细胞，通过流式细胞仪分析发现大部分CD4+和CD8+T细胞分泌TNF-αTNF2α[3,4]。TNF可诱导角质形成细胞和血管内皮细胞表达细胞间黏附分子( ICAM21) , 从而提供中性粒细胞与淋巴细胞的黏附位点,活化中性粒细胞与血管内皮细胞引起机体强烈的炎症反应,释放炎性介质,加剧局部的炎症反应,产生典型银屑病皮损。银[5]屑病皮损处和关节囊滑液培养TNF2α受体p75, p55高度表达, TNF2α与培养的人角质形成细胞和p75结合后可诱导角质形成细胞表达ICAM21,促进炎症细胞与表皮细胞的黏附。p55 可诱导真皮内浸润单核细胞(MNC) 向表皮浸润,同时结合诱导其他炎性细胞因子和黏附分子的表达,从而参与局部炎症浸润,导致银屑病的发生[6]。TNF - α可通过诱导T 细胞表达VEGF mRNA (血管内表皮细胞生长因子) 。VEGF是一种促血管形成、增加血管通透性的细胞因子,与银屑病斑块形成、真皮乳头层毛细血管扩张、扭曲密切相关。银屑病是一种常见的以角质形成细胞过度增生、炎症细胞浸润和新生血管形成为主要组织病理改变的慢性炎症性疾病，病因复杂，发病机制尚未完全明了。近年来研究表明，Th1细胞细胞因子（主要有IL-2、IFN-g、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18等）减少导致Th1/ Th2细胞因子失衡，是引起银屑病发病的主要原因[7]。但免疫功能异常特别是T细胞活化及功能亢进是一个重要因素[8]。有证据显示寻常型银屑病是一种T细胞介导的免疫性皮肤病目前在银屑病机制研究中，T细胞调节紊乱占主导地位，在一定的遗传背景基础上，有T淋巴细胞表型和功能的变化，释放相关的细胞因子，诱导表皮角质形成细胞呈高增殖状态和异常分化而诱发银屑病。银屑病以表皮角质形成细胞过度增生和淋巴细胞浸润为特征。免疫异常在其发病过程中起着重要作用。免疫调节主要是通过细胞因子相互作用来实现的，银屑病皮损和／或外周血存在TNF-α及其受体的异常。 研究表明，银屑病皮损TNF-α的免疫反应性和生物学活性明显升高。冻融的银屑病皮损上清液含有大量的TNF-α；角质形成细胞、血管内皮细胞和表皮树突状细胞上的粘附分子表达增高，角质形成细胞和真皮血管内皮细胞上的TNF-α表达增高，提示TNF-α可能通过干预银屑病皮损区粘附分子表达而参与银屑病的发生。多数学者认为，银屑病是Th1细胞为主的免疫性疾病。TNF-α是重要的促炎症性细胞因子，能促进Th1型的免疫反应，促进炎症细胞浸润与表皮细胞增生，导致更多的T细胞活化而引起放大效应。Kristensen等研究[9,10]表明，在银屑病患者的皮肤损伤中发现高表达的TNF-α，且具有高于正常人的免疫反应性和生物学活性。以上研究都表明TNF-α与银屑病的发病密切相关。TNF-α是一种重要的促炎症性细胞因子，主要有巨噬细胞、树枝状细胞、角质形成细胞等产生，以调节Th1细胞为主。TNF-α能促进银屑病表皮细胞增值，调节免疫反应的信号网络，增强中性粒细胞趋化，协助炎症细胞穿透血管壁和促进多种细胞因子等炎症介质的释放，从而促进炎症反应；有学者建议将TNF-α水平作为评价银屑病治疗效果的一项指标[11]。TNF-α能诱导内皮细胞表达ICAM-1,促进炎症细胞与表皮血管内皮细胞的相互作用，也能诱导角质细胞表达ICAM-1，促进炎症细胞与表皮细胞粘附，在其刺激下可产生更多的细胞因子。皮损增高的TNF-α可刺激角质形成细胞、真皮纤维母细胞等相互作用，从而导致表皮、真皮的过度增殖和炎性浸润。研究发现银屑病患者血清中TNF-α水平异常增高，并且具有高于正常人的免疫反应性和生物活性，与疾病严重程度成正相关。TNF-α对各种组织的作用受其浓度所调节，低浓度引起组织变化，高浓度引起休克和死亡。有研究表明，银屑病皮损中存在着TNF-α的过量表达。TTNF-α在银屑病炎症上起一定作用，且TNF-α由皮损局部产生。有人通过实验又证实：银屑病治疗有效时，吸疱液中TNF-α水平下降，在银屑病斑片皮损获得的疱液中TNF-α水平，比本受累皮肤获得的泡液中水平，比正常皮肤要高，血清水平低于疱液，提示此由局部产生， 潍坊市人民医院皮肤科赵学良

国内外报道寻常型银屑病患者外周血TNF-α水平明显高于健康人，且分别与PASI评分成正相关[12,13]。Mussi等研究发现银屑病患者外周血TNF-α的血清水平明显上升，并与疾病的严重程度密切相关[14]。随后Asadullah等在对银屑病患者巨细胞病毒与 TNF-α关系的研究中也观察到血清TNF-α水平增高[15]。TNF2α在银屑病的发病机理中有着

重要的作用, TNF2α很可能是银屑病炎症反应的始动因素,增加其活化T细胞的能力,加强银屑病病灶内角质形成细胞的增生,因此抑制TNF2α活性,就有可能抑制银屑病的炎症反应。目前, 针对TNF2α已成功地开发了英利昔和依纳西普两种药物。英利昔( infliximab)是TNF2α单克隆嵌合抗体。可高效特异性与TNF2α结合,使TNF2α不能与其受体结合,发挥病理作用。该药首用于一位患有顽固性炎

症性肠病的老年女性银屑病患者,治疗后获得了惊人的疗效[16]。Ogilivie等[17]用Infliximab治疗6例甲氨蝶呤治疗无效的关节病型银屑病患者获得成功,治疗10周后无论皮肤症状还是关节症状均明

显减轻。Chaudhari等[18]对Infliximab治疗中、重度银屑病的疗效进行了研究,使用Infliximab 10 mg/kg/周,产生效果时间平均为4周。依纳西普( etanercep t)是人源可溶性TNF2α受体P75与IgGl Fc段的重组体,

可以与TNF2α竞争性结合达到使TNF2α不与细胞上TNF2α受体结合,从而抑制TNF2α的作用[19] 。Cather等[20]用双盲空白对照治疗60例关节型银屑病患者, Et2anercep t 25mg皮下注射每周2 次,连续12周, 30例患者中70%以上的关节症状改善, 26%的患者75%以上的皮损有改善, 46%的患者皮损均有改善。 我们知道，紫外线是波长200纳米到400纳米的连续光谱，其中长波紫外线(UVA，400~320纳米)和中波紫外线(UVB，320~280纳米)都可以用来治疗银屑病。但是，不同的光谱对人体皮肤的生物学作用差别很大，有的能够起到治疗银屑病等疾病的作用，有的效果可能差一些，而还有些光谱不但没有治疗作用还会引起一定的副作用如发生严重红斑、色素沉着、甚至引发皮肤肿瘤。  

      科学家通过精细的研究，对作用不同的紫外线光谱进行了区分，发现对银屑病、玫瑰糠疹等皮肤病具有肯定治疗效果而基本没有副作用的光谱波长有300纳米、308纳米和311纳米的中波紫外线。制造出只产生单一有效中波紫外线光谱的仪器就是窄谱中波紫外线(NB-UVB)治疗仪，利用NB-UVB治疗银屑病等皮肤病。 正是因为有了其他治疗方法不可比拟的上述优势，NB-UVB正在受到越来越多的医师和银屑病患者的欢迎。

紫外线照射治疗银屑病已经在临床应用了将一个世纪，近年出现的窄谱中波紫外线（波长311 nm），因其疗效显著，操作简便易行，副作用小，远期致癌作用远远低于其他紫外线，已经取代传统的UVA。与普通UVB相比, 311 nm窄谱UVB照射能够穿透入真皮层，可清除皮损内异常的免疫细胞，诱导表皮和真皮T细胞凋亡，其中T细胞是照射后最易发生凋亡的免疫细胞，还可诱导人角质形成细胞凋亡。表达一些自身抗原以及分泌多种细胞因子等，同时可明显抑制朗格汉斯细胞等抗原递呈细胞的活性，减轻表皮的炎症反应。有研究[21]表明应用窄谱UVB照射治疗银屑病的疗效优于宽谱UVB照射治疗。此外与普通-UVB相比，NB-UVB避开了DNA的吸收峰值，不易引起DNA的突变，所以其致癌性较低。目前尚无NB-UVB照射引起人体肿瘤的相关报道[22]。国内周敏等采用NB-UVB治疗银屑病发现随病情好转，病人血清TNF-α和IL-12水平明显下降，分析NB-UVB可能透入表皮及真皮浅层，抑制T细胞，降低细胞因子含量而治疗银屑病[23]。修志民等采用NB-UVB治疗寻常型银屑病发现疗效好，不良反应少；并降低患者血清TNF-α和IL-8水平[24]。钟金宝等将120例银屑病随机分为两组，治疗组用NB-UVB照射治疗，对照组内服迪银片，两组均以一个月为一疗程，两个疗程后进行疗效判定，检测患者治疗前后血清肿瘤坏死因子-α、白介素-2水平,。结果显示治疗组基本治愈率及总有效率高与对照组。两组治疗后血清肿瘤坏死因子-α、白介素-2水平较治疗前降低，治疗组优于对照组。得出结论：NB-UVB照射是治疗银屑病安全有效的方法，可能通过降低患者血清TNF-α和IL-2水平起作用[25]。

 

 

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