重离子束放射治疗肿瘤的临床进展-4

3.8头颈部粘膜恶性黑色素瘤（MMM） MMM被认为是抗辐射的，对传统放疗抵抗，应用了CIRT 后，取得了良好的局疗控制，但许多患者发展为远处转移，为了改善远期生存率，尝试开始DAV化疗同步CIRT的临床试验，2002年4月至2012年8月，共有106例患者入组， 总剂量为57.6GyE/16Fr，随访时间为3.3～119个月，发现放疗副作用的等级和发生率与其它头颈部肿瘤患者的相似，没有因为加用DAV而有更多的毒性反应， 中位生存时间为64.8个月，3年和5年总OSR分别为65.8和54.0％，3和5年LCR分别为83.1和80.6％，加用DAV化疗后，较单用CIRT相比， CR没有差异，但OSR显著改善[32]。Mohr A等人回顾性分析2009年至2013年在海德堡离子束治疗中心(HIT)，连续接受治疗的18副鼻窦粘膜黑色素瘤例患者的毒性，采用CIRT联合光子调强放疗(IMRT)治疗，采用光栅扫描强度控制碳离子治疗(intensity-controlled carbon ion therapy，ICCT)，中位剂量为74 GyE，光子剂量均规定给中位剂量54 Gy/1.8 Gy/Fr，CIRT以3 GyE/Fr，脊髓最大剂量45 ~ 50 Gy RB，脑干表面最大剂量50 ~ 60 Gy RB(体积为1cc)，视网膜及后球最大剂量45 Gy，至少一个腮腺的平均剂量应低于26RBE，入组多数患者为晚期疾病(T4，94%)，无同期化疗，未观察到III级或更高的晚期毒性，3年的OS、PFS和局部区域控制率（locoregional control）分别为16.2%、0%和58.3%(中位随访18个月)，OS较差，因为易发生远处转移[33]。

3.09 颅底部和上部颈肿瘤 颅底和上颈椎肿瘤主要类型的为脊索瘤、软骨肉瘤和嗅神经母细胞瘤。1997年12月GSI用CIRT治疗了两例颅底瘤患者，3个月后肿瘤完全消退，2002年,由于GSI在颅底脊索瘤和软骨肉瘤这两种肿瘤各50例临床试验的两年LCR达到了100%,德国政府颁发了对这两种肿瘤 CIRT临床治疗的许可证，到2004年,GSI应用 CIRT束对颅底瘤治疗临床结果显示的为4年LCR大于67%和4年总存活率大于76%，且没有发现明显的治疗晚期毒副作用[34]。NIRS用CIRT治疗的44例脊索瘤患者的5年局部对照和总OSR分别为88％和87％，12个软骨肉瘤患者的5年LCR和总OSR分别为86和63％，一组33例颅底部和上部颈肿瘤患者的报道5年LCR和总OSR分别为85.1％和87.7％，其中用60.8GyE/16 Fr治疗的19名患者，中位随访时间为54个月，5年LCR和总体存活率分别为100和94.4％，建议60.8GyE/16 Fr的剂量用于颅底肿瘤的治疗，9名患有嗅神经母细胞瘤的患者用CIRT治疗，5年LCR和OSR分别为100和56％，在7例颅底脑膜瘤患者中，5年LCR和OSR分别为80％和86％[35]。2014年德国重离子研究学会报告了采用光栅扫描技术CIRT在颅底脊索瘤患者中的长期效果，对155例颅底脊索，中位年龄48岁(15~85岁)的患者(男76女79)，中位总剂量为60GyE，3GyE\Fr，中位随访72个月(范围12个月-165个月)，随访过程中55例局部复发及4例患者全身疾病进展，3年、5年和10年的LC率分别为82%、72%和54%，而3年、5年和10年的OS率分别为95%、85%和75%。年龄<48岁和推量（boost）体积>75 mL与LC和OS的显著改善有关，未发现较高的晚期毒性[36]。 Yusuke Suzuki等人回顾性研究了3例鼻窦恶性肿瘤侵犯颅底的鼻腔恶性肿瘤患者，所有患者均接受碳离子束放射治疗，CTV处方剂量为64.0GyE/16Fr，持续4周，每天4.0GyE/分数，结果所有患者均无间断完成碳离子束放疗，平均观察时间为39.6个月(范围:11-54个月)，所有病例均无局部或区域复发，有一位病人在远处的器官有转移，并发症方面，观察到两例放射性脑损伤，1例视神经完全受累于肿瘤及碳离子束放疗野的患者，一只眼出现视力下降，没有治疗辐射引起的脑坏死，表明CIRT治疗在侵犯颅底的鼻窦恶性肿瘤显示了良好的治疗效果[37]。

3.10非头颈部骨和软组织肉瘤  在1996年至2007年之间在NIRS接受了骶骨脊索瘤 CIRT的95例患者，中位年龄为66岁，84名患者为初始治疗，11名手术后局部复发，中值肿瘤直径为9cm，CIRT碳离子剂量范围为52.8-73.6GyE/16Fr/4W，平均总剂量为70.4GyE，5年LCR和OSR分别为88％和86％，两名患者经历严重的皮肤和软组织反应，需要皮肤移植，15名患者发生严重的坐骨神经并发症，需要继续服药并影响日常活动，CIRT治疗后，脊索瘤体积逐渐减少，截至2012年3月，204例各种部位的脊索瘤患者接受了CIRT治疗，取得了优异的结果；当然患者也付出了晚期副作用的成本，有15例发生严重的坐骨神经副作用，但其中8例仍有能力在有或没有支持性装置下行走。 鉴于不接受CIRT的患者的预后不良，这些副作用是可以接受的，但是需要努力减少对坐骨神经的不良影响[38]。一组78例不可切除的骨肉瘤患者采用CIRT 后5年LCR和5年总OSR分别为62％和33％，患者 CIRT治疗时的平均年龄为41岁（11-83岁），肿瘤位于骨盆61例，脊柱或椎旁区15例，其他区域2例（纵隔和胸壁），肿瘤的中值直径为10cm，中位随访时间为24个月（2～166个月），除了经历严重皮肤/软组织并发症需要皮肤移植的三病人，没有观察到其他严重的毒性，在16例70岁以上的患者中，10例在3年随访期内存活，并能保持活动。所有患者中有9例患者无病生存超过5年，其中8例可带或不带支具而走动，且9例患者治疗前均需服用止痛药，治疗后有6例摆脱了使用止痛药[39]。Imai R等人回顾性分析了188例不能切除的原发性骶骨脊索瘤的CIRT效果，纳入1988例于1996年至2013年在同一研究所接受CIRT，平均年龄为66岁，137例患者的近端侵犯达到S2以上，临床靶体积中位数为345 cm3，中位随访时间62个月(范围6.8-147.5个月)，5年局部控制率为77.2%，总生存率为81.1%，无病生存率为50.3%，41例患者局部复发，性别、肿瘤体积、近端浸润程度、辐照剂量与局控无关，周围神经毒性3级6例，皮肤毒性4级2例，治疗后97%的患者仍能行走，表明CIRT对不可切除脊索瘤是安全有效的，在保留行走功能的同时，可提供良好的局部控制和生存[40]。软骨肉瘤方面用CIRT治疗的报道也已较多,Maruyama K等报道75例无转移但被外科医生认定为无法切除的软骨肉瘤用CIRT治疗，其中包括两个肢体软骨肉瘤患者，患者年龄中位数为56岁，85％的患者组织学分级大于2，中位照射总剂量为70.4 GyE/16Fr/4W,中位随访时间为41个月（3-117个月）， 5年LCR和OSR分别为55％和57％， 4名患者经历了3级或4级皮肤/软组织晚期反应，在16例70岁以上的患者中，10例随访3年以上仍然存活，并且尚能保持活动[41]。

3.10眼底黑色素瘤 NIRS报告了CIRT用于眼底黑色素瘤的的I / II临床试验，显示了其足够的安全和有效性，在肿瘤控制和毒性两方面，结果与的质子治疗相当，放疗前用低温热塑固定装置和口腔咬合固定器固定患者头疗，处方剂量是T3肿瘤70.0Gy/5次，T1/2肿瘤60.0GyE/5Fr，在临床试验开始时，通过单个前后野照射，自2005年10月以来，多采用2野照射，截至2013年2月时，在NIRS有127例眼底黑色素瘤患者接受了 CIRT，其中，122例患者随访至少6个月，5年OSR和保眼率分别为80.8和93.1%，在LCR与保眼率方面与质子相似或较好的效果。稍高的保眼率可能是由于通过采用2野 CIRT降低了新生血管性青光眼（Neovascular Glaucoma，NVG）的发生率[42][43][44]。

3.11食管癌 2004年7月至2008年6月对于可切除食管癌进行了术前CIRT的I/II临床试验，之后又进行了早期食管癌的完全CRT的I/II临床研究。术前CRT，纳入31例I期-IVa期食管鳞癌患者，不包括T4期， CIRT采用8Fr/2W总辐射剂量从初始剂量28.8GyE以5％的增量爬坡至36.8GyE。 完成CRT后4至8周进行手术，除1例（3.2％）用35.2GyE治疗出现ARDS外，所有患者均未出现3级或更高的毒性，该例患者CRT和ARDS之间的相关性不确定。31例患者中有12例CR，13例PR，总的缓解率（CR + PR）为80.6％。根据肿瘤深度，所有12例T1和所有8例T2获得CR或PR，而11例T3病例中只有5（45.5％）例达到CR或PR。术后病理检查表明共有12名患者达到3级反应（病理性CR），12名患者达到2级反应。 总体病理反应率（3 + 2级）为77.4％。 病理反应在T1病例中为100％，在T2病例中为87.5％ 然而，在T3病例中为45.5％。31例中有11例（35％）在手术后复发。 除1例外其余复发均见于在手术时具有病理性淋巴结转移的患者。I、II和III期的5年OSR分别为61％、77％和29％。食管癌的完全 CIRT， 截至2012年11月，有16名患者入选本研究。 CIRT 12Fr/3W总剂量从43.2GyE的初始剂量以5％的增量递增至50.4GyE。中位随访36个月（4-45个月）。16名患者中有14名（88％）达到CR。总剂量43.2GyE治疗的5名患者中有2名没有达到CR。 所有以45.6GyE或更高的剂量治疗的患者显示CR。总体3和4年存活率分别为100和83％[2](197-202)。