局部晚期无驱动基因突变非小细胞肺癌精准免疫新辅助治疗

肺癌是全球发病率最高，同时也是死亡率最高的癌症[1]，对人类的生存构成了严重的威胁。其中，非小细胞肺癌占比大约80-85%，但由于大部分患者在诊断时已经处于中晚期，导致其预后较差[2]。近年来，随着科学的不断进步，各种各样的抗癌药不断涌现，为肺癌的精准治疗创造了环境，有效的延长了患者的生命与生活质量，其中最大研究热点当属免疫抑制剂类药物[3]。与此同时，新的药物也带来了新的治疗方式，其中对可手术的肺癌行新辅助免疫加化疗的治疗方案是当前研究热点[4]。随着CheckMate 816[5]，KEYNOTE 671[6]，Neotorch[7]等大型III期临床试验阳性结果的不断公布，我们有理由相信患者绝大部分患者能从这种治疗方案中获益。

本次分享的是“局部晚期无驱动基因突变非小细胞肺癌精准免疫新辅助治疗：一项前瞻性、开放、单中心II期临床研究”中的一个案例，患者在经过新辅助免疫加化疗后，病情得到了明显改善，并在最终的手术病理报告中达到了完全病理缓解，即病灶中不存在肿瘤细胞。

案例介绍

基本信息：患者，男，58岁

主诉：体检发现左肺阴影20余天。

现病史：患者体检胸片及CT发现肺部阴影，无发热，无胸部不适，无咳嗽，无咳痰，咯血，及胸闷气急，胸片及CT考虑肺部阴影,肺癌可能大。为进一步治疗，来我院门诊，收入我科。患者自本次发病以来，精神尚可，食欲正常，睡眠尚可，大便如常，小便如常，体重未见明显下降。

既往史：高血压史4年，口服药物控制血压，否认糖尿病，冠心病病史，否认手术外伤史。

个人史：有吸烟史30年，平均20支/日，否认饮酒时，无恶性肿瘤史。

来院检查

CT：

EBUS检查：

纵隔7组淋巴结：见淋巴细胞及组织细胞。

纵隔11L组淋巴结：未见恶性细胞。

免疫组化结果：PD-L1(22C3)（-），PD-L1(E1L3N)（-），P40（+），TTF-1(SPT24)（-），Ki-67（20%+）。 （病灶)E-BUS细胞块包埋：见少量异型细胞，结合酶标考虑鳞癌。

临床分期：T3N0M0

治疗经过：

张鹏医生于2021年05月18日向患者详细介绍了“局部晚期无驱动基因突变非小细胞肺癌精准免疫新辅助治疗：一项前瞻性、开放、单中心II期临床研究”的内容，回答了患者所有的问题，包含患者受益及风险。患者经过充分考虑，表示已了解本研究的目的、意义、安全性及研究对患者的要求，同意参加该项临床试验。

患者于

2021.09.24接受免疫治疗联合化疗（信迪利单抗 200mg d1，PC-T1：白蛋白紫杉醇 472mg d1，卡铂 530mg d1）

2021.10.15接受免疫治疗联合化疗（信迪利单抗 200mg d1，PC-T2：白蛋白紫杉醇 483mg d1，卡铂 508mg d1）

2021.11.10接受免疫治疗联合化疗（信迪利单抗 200mg d1，PC-T3：白蛋白紫杉醇 493mg d1，卡铂 505mg d1）

2021.12.01接受免疫治疗联合化疗（信迪利单抗 200mg d1，PC-T4：紫杉醇脂质体 255mg d1，卡铂 521mg d1）

术前影像

 

两次影像对比

 

 

影像学评估：部分缓解（PR）

术后病理：

病理评估:存活肿瘤百分比：0% 坏死百分比：0% 间质百分比(包括纤维化和炎症):100%

病理缓解程度:完全病理缓解（CPR）

胸膜浸润:未见 神经浸润:未见 脉管内癌栓:未见 切缘:未见癌累及

淋巴结转移情况:淋巴结未见癌转移：第5组(0/3);第6组(0/2);第7组(0/3);第9组(0/1);第10组(0/2);第11组(0/1);第13组(0/1);

讨论：

       通过本案例的介绍，我们可以很明显的看到，患者由刚入院时5cm多的大肿块，经过三个月，四周期的治疗后，缩小为在影像学上仅有0.7cm的小结节，达到了影像学上部分缓解（PR），而最终病理证实肿瘤细胞已被全部杀灭，达到了完全病理缓解（CPR）。新辅助免疫加化疗的方案实现了临床降级，能有效降低术后复发的概率，而完全病理缓解（CPR）也被证实与最终的总体生存（OS）相关联[8, 9]。

       在不良反应发生率方面，化疗加免疫的方案与单纯化疗相比，没有明显差异[10]。本患者在治疗过程中没有发生严重的不良反应，能够坚持完成治疗并最终接受手术。该治疗方案一个疑惑点在于，经过四周期的治疗后，会不会导致原本可以手术的患者因肿瘤进展或严重不良反应而导致不能手术。但经过大量研究发现，仅0-7.4%的患者因为疾病进展而失去手术机会[11]。对于这部分患者，直接手术或许能够获益，但也有可能在术后早期就会出现转移。总的来说，新的治疗方式较传统模式能让患者获益更多，更好的延长患者寿命，并提高生活质量，有望在将来成为新的标准治疗模式。

参考文献：

1. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.

2. Duma, N., R. Santana-Davila, and J.R. Molina, Non-Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment. Mayo Clin Proc, 2019. 94(8): p. 1623-1640.

3. Nasser, N.J., M. Gorenberg, and A. Agbarya, First line Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Pharmaceuticals, 2020. 13(11).

4. Kang, J., C. Zhang, and W.Z. Zhong, Neoadjuvant immunotherapy for non–small cell lung cancer: State of the art. Cancer Communications, 2021. 41(4): p. 287-302.

5. Forde, P.M., et al., Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2022. 386(21): p. 1973-1985.

6. Wakelee, H., et al., Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2023. 389(6): p. 491-503.

7. Lu, S., et al., Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non–Small Cell Lung Cancer. Jama, 2024. 331(3).

8. Huynh, C., et al., Pathological complete response as a surrogate endpoint after neoadjuvant therapy for lung cancer. Lancet Oncol, 2021. 22(8): p. 1056-1058.

9. Deutsch, J.S., et al., Association between pathologic response and survival after neoadjuvant therapy in lung cancer. Nature Medicine, 2023.

10. Jia, X.-h., et al., Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy in resectable nonsmall cell lung cancer: A meta-analysis. Lung Cancer, 2020. 147: p. 143-153.

11. Sorin, M., et al., Neoadjuvant Chemoimmunotherapy for NSCLC. JAMA Oncology, 2024.