研究人员发现了与血管健康相关的重要新信号分子

研究发现与血管健康相关重要新信号分子的秘密

在因发现一氧化氮(NO)在心血管系统中所起的作用而获得诺贝尔奖的25年里，研究人员一直在竞相了解更多关于这种神秘的信号分子是如何修复因心脏病发作、中风或其他心血管事件而受损的血管的。

米国马里兰大学医学院(University of Maryland School of Medicine, UMSOM)的研究人员和他们的维克森林大学(Wake Forest University, WFU)的同事昨天宣布了一个重要的“拼图”缺失。

马里兰大学医学院(University of Maryland School of Medicine, UMSOM)

昨天，他们发表在《自然·化学生物学》（ Nature Chemical Biology ）杂志上的新研究发现，血红素是一种在循环系统和细胞中大量存在的含铁化合物，它与NO结合，并将其运送到血管系统周围。这使得NO能够调节血流、血压、血凝块（血栓）的形成，以及可能参与修复受损血管的其他信号过程。

在过去的30年里，人们对NO的信号作用进行了广泛的研究，但研究人员还没有了解这种短寿命分子是如何从血液传递到血管壁中的信号靶点的。

为了填补这一空白，由UMSOM和WFU研究人员领导的团队描述了一种称为NO-亚铁血红素（NO-ferroheme）的稳定NO中间体的形成。研究小组在动物实验中证明，注射后，NO -亚铁血红素在血液中运输，通常与白蛋白结合，并到达血管，导致血管扩张，降低血压。

UMSOM医学助理教授Qinzi Xu（徐勤子，音译）医学博士和UMSOM医学副教授兼创新与医师科学发展副院长Jason Rose医学博士、MBA是本研究的共同作者；Anthony DeMartino博士，UMSOM医学助理教授是该研究的主要作者；马里兰大学巴尔的摩分校UMSOM院长兼医疗事务副校长、John Z. 和Akiko K. Bowers特聘教授Mark T. Gladwin医学博士是主要和通讯作者。

研究者指出：

我们知道一氧化氮在血液中的半衰期非常短，不到一秒，它必须有一种方式通过血流，并通过一种稳定的机制进入血管。

我们研究了试管中NO -亚铁血红素是如何生理生成的化学和动力学，然后在动物模型中演示了它是如何工作的，这为我们的假设提供了有力的证据。

为了进行他们的研究，研究小组决定调查血红素，最著名的是它在血液中氧气输送(通过血红蛋白)的作用，但也是NO的一个常见的信号靶点。他们将铁血红素(一种可导致细胞损伤的化合物的氧化形式)与NO和抗氧化剂谷胱甘肽(在大多数细胞中发现含量很高)混合，以观察它们在实验室环境下的反应。

他们发现，在谷胱甘肽存在的情况下，NO通过与血红素快速结合而迅速反应，形成一种稳定的还原血红素化合物，称为NO-亚铁血红素。然后，研究小组决定测试这种化合物对NO的两个标志性特性的影响：作为血管扩张剂和作为血小板聚集的调节因子(导致血栓的形成)。

当给小鼠输入NO -亚铁血红素时，这种化合物具有扩张血管的作用，增加动脉中的血流量并降低血压。此外，NO -亚铁血红素抑制人血小板样本中的血小板聚集。

Gladwin博士的实验室已经开展研究工作20多年，试图了解NO如何在血液和细胞中扩散，而不被其他自由基和血红素结合蛋白(如血红蛋白和肌红蛋白)的反应破坏。

通过形成NO-亚铁血红素使NO稳定，使其几乎像化学“飞碟”一样跨距离扩散，直接结合并激活控制血流的靶酶。

NO -亚铁血红素也可以与白蛋白结合，白蛋白是人体血液中最丰富的蛋白质。他们假设NO-亚铁血红素-白蛋白可以开发为一种药物，用于治疗NO受损的不同疾病状态，如肺动脉高压、糖尿病和肥胖。

Gladwin博士和他的长期合作伙伴兼资深作者Dany Kim-Shapiro博士、WFU物理系的教授和主席，已经合作了20多年，了解NO是如何在红细胞中运输和调节血液流动的。

研究者指出：

我们研究中最令人惊讶的事情之一是谷胱甘肽的作用；无论是在形成NO亚铁血红素的新型化学物质上，还是在其体内的作用上，要完全理解这一点，我们还有很多工作要做。

NO有许多复杂的方面，研究人员还没有解开。他们知道NO具有“变身怪医”的特性，在血管系统中具有有益作用，可以改善动脉和组织的血液流动，在免疫防御中，巨噬细胞利用NO杀死入侵的细菌。同时，NO在高剂量时是有毒的，可以被癌细胞利用来增加血流量，导致肿瘤快速生长或帮助癌细胞扩散。

NO-亚铁血红素作为生物学“中间体”的发现，对理解健康状态和各种疾病状态下NO的微妙信号机制迈出了重要的一步。

该研究小组下一步想要探索NO -亚铁血红素是如何输入血管细胞来触发观察到的信号传导的机制。

他们还想进一步研究NO -亚铁血红素作为潜在治疗药物的用途。目前迫切需要新的治疗方法来治疗被称为缺血再灌注损伤的血管损伤。这些损伤是由中风或心脏停搏后动脉缺氧引起的，通常会导致永久性组织损伤。有一种可以快速恢复受影响组织血流的安全药物可能有助于减轻这些心血管事件的破坏性影响。

附 1：原研究概要

一氧化氮(NO)是一种内源性产生的信号分子，调节血流和血小板活化。然而，细胞内和血管内的NO扩散受到几种血红蛋白的清除反应的限制，这提出了游离NO如何在富含血红蛋白的环境中发出信号的问题。上述研究团队探讨了NO可作为不稳定的亚铁血红素-亚硝基络合物稳定(Fe2+-NO, NO-ferroheme)的假说。他们观察到NO，不稳定的铁血红素(Fe3+)和还原型硫醇之间的反应生成NO-亚铁血红素和一个巯基。当血红素在亲脂性环境(如红细胞膜)中溶解或与血清白蛋白结合时，发生这种巯基催化的还原亚硝基化。由此产生的NO -亚铁血红素可抵抗氧化失活，可溶于细胞膜，并由白蛋白转运至血管内，从而促进强效血管舒张。因此，该研究团队通过NO-亚铁血红素的转移和脱溶鸟苷酸环化酶的激活，为从红细胞和血液输送NO提供了另一种途径。

附 2：温故知新：诺贝尔奖授予发现一氧化氮的科学家

一氧化氮在1992年被《科学》（Science）杂志命名为“年度分子”，但又过了6年，那些围绕它做出重大发现的人才获得诺贝尔奖。三位米国科学家——robert F. Furchgott博士、Louis J. Ignarro博士和Ferid Murad博士于1998年12月10日在瑞典斯德哥尔摩获得1998年诺贝尔生理学和医学奖。

一氧化氮在心血管和神经系统中的信号传导作用已经被发现数十年，但其临床应用才刚刚开始。弗奇戈特博士是布鲁克林纽约州立大学(SUNY)杰出的药理学教授，他于1980年开始了一系列研究，最终将一氧化氮确定为一种生物制剂。当时，他试图调和药物对血管产生的相互矛盾的作用。他的结论是，内皮细胞产生一种未知的信号分子，使血管平滑肌细胞放松。他将这种信号分子称为EDRF，即内皮衍生松弛因子。

在一些无关的实验中，Murad博士正在分析硝酸甘油是如何工作的，他现在是德克萨斯大学休斯顿医学院综合生物系的主席。1977年，在弗吉尼亚大学时，他发现硝酸盐释放一氧化氮，使平滑肌细胞松弛，导致血管扩张。他着迷于这种无色无味的气体可以作为信号分子。

Ignarro博士现在是加州大学洛杉矶分校医学院的药理学教授，他在1986年通过一系列分析得出结论，EDRF与一氧化氮是相同的。他与Furchgott博士一起独立完成的工作，推动了世界许多地区研究活动的增加。

诺贝尔委员会只能承认3名科学家，他们决定不把伦敦大学学院教授Salvador Moncada博士列为获奖者之一，这引起了一些评论。这一争议与1996年宣布阿尔伯特·拉斯克奖时的争议类似。当时，Murad博士和Furchgott博士是获奖者，而忽略了Ignarro博士和Moncada博士引起了评论。然而，Moncada博士并没有提出抗议。拉斯克奖评委会荣誉主席Michael E. DeBakey医学博士说，Murad和Furchgott获得该奖是因为他们的工作代表了“影响血液循环的根本发现”。这是一个基本而重要的观察。”

82岁的Furchgott博士说，他对获得诺贝尔奖感到有点惊讶，因为大多数诺贝尔奖都颁给了更受欢迎的领域，比如分子研究。他自称是一位老式的药理学家。

宣布获奖时，62岁的Murad博士刚刚在德克萨斯大学任职18个月。他说，他在米国中央标准时间凌晨4点接到了诺贝尔委员会秘书的电话。在摄影师出现在门口之前，他冲上楼去洗澡，穿上外套，打上领带。

他说:“能得到同龄人的认可真是太棒了。”“我想与这么多多年来与我一起工作的学员分享这一点。

诺贝尔奖表彰的是科学家们不懈的努力，以证明一氧化氮，一种内源性气体，同时也是一种自由基，可以具有这种至关重要的生物效应。研究证明，这种气体在调节血压、免疫系统功能和功能障碍、激活中枢神经系统机制等基本生物过程中发挥着关键作用，影响从胃动力到记忆和行为的一切。

长期以来，人们只知道一氧化氮是一种空气污染物，它及其相关的酶有朝一日可能会为开发治疗从阿尔茨海默病到高血压等各种疾病的药物提供基础。抑制其活性可在治疗脓毒症和危险的低血压中发挥作用，而提高其活性可能有助于治疗高血压。

Robert F. Furchgott, 博士、Louis J. Ignarro, 博士、Ferid Murad 博士