【写在世界骨质疏松日】骨质疏松症的预防与治疗

2014-10-20 妇产科 杨欣 北京大学人民医院

王女士，今年56岁，她在下楼时突觉胸腰部疼痛，不能活动，家人将她送入医院诊断为腰椎压缩性骨折，并诊断她有严重的骨质疏松症。王女士46岁绝经，绝经后有较轻的更年期反应，未治疗过。她自认为身体一向很健康，喜爱运动，也很注意补钙，她对自己患有骨质疏松症很不理解。
什么是骨质疏松呢？
骨质疏松是以低骨量、骨结构失常（骨组织微结构损伤）为特征并导致骨脆性增加、易于骨折的一种全身性骨病。看似结实静止的骨骼，实际上一直处于骨合成和骨吸收的过程中。儿童和青少年时期，骨骼合成大于吸收，所以骨骼持续增加到30岁达到最高值，医学上叫骨峰值，骨形成和骨吸收不断进行并通常处于平衡状态。骨峰值越高就如同“银行”储备的越充足，以备老年后骨丢失所用，峰值骨量的形成和遗传及后天因素有关，而后天因素主要包括营养、体育活动和生活方式等。达到骨量峰值后，男女两性均每年大约丢失0.4%的骨量。绝经后5-8年的妇女，每年大约丢失2%的皮质骨和5%的松质骨。约40岁起骨骼开始吸收大于合成，骨量开始丢失。到绝经的5-10年内有一个骨的快速丢失。随着绝经和增龄，破骨细胞和成骨细胞间原本协调的“平衡”被打破，导致过量的骨吸收，以及骨密度的损失和结构的破坏。
骨质疏松的骨头是什么样的？会造成什么样的危险？
骨包括皮质骨和松质骨。皮质骨形成全部骨骼的外表面，占总体骨量的75%。松质骨是海绵状的，相互交织的网状结构，构成皮质骨内部的支持结构。松质骨占总体骨量的25%，主要集中位于椎体、骨盆和长骨末端。正常松质骨是由完整的骨小梁组成的，但如果破骨细胞把骨小梁吃掉了，它就变薄、变细甚至断了，形成空洞，最终形成了骨质疏松骨（如图）。骨质疏松症最大的危害是发生脆性骨折，即在轻微碰撞或外力下就可发生骨折。
80岁的女性骨头中一半骨量已丢失了。男性到80岁的时候，骨量丢失1/4，这种状态随时可能发生骨折，以椎骨、前臂远端（腕部）及髋部多见。北欧及北美妇女发生髋部骨折的危险性达20%，加上椎骨及其他部位骨折，危险性可达40%，我国目前还没有确切数据。前臂远端的骨折对整体健康没有太大的影响，腰椎的骨折会引起疼痛，多个椎体骨折可造成患者驼背，影响呼吸及心脏功能。髋部骨折最为严重，大多需要手术处理。如内固定或者全髋假体置换术。住院时间平均为1-2月，加上术后及出院后康复护理，医疗费用相当可观。髋部骨折患者常合并多种疾病，如高血压、心血管、慢性呼吸道阻塞疾病及糖尿病等，伤后一年内死亡率可达20%。能存活1年以上者25%丧失活动能力，21%需要借助拐杖方可行走。经过治疗，即使获得痊愈，也只有少数患者可恢复到伤前活动状态，而约30%患者在日常生活上仍不能完全自立，生活质量明显下降。目前，在世界范围内，骨质疏松性髋部骨折发病率增加最为显著。香港是亚洲髋部骨折发生率最高的地区，过去20年的发生率增加一倍。骨质疏松症与糖尿病、老年性痴呆一起,被列为世界范围内三大老年性疾病。其危险性仅次于心血管病，威胁大于乳腺癌和前列腺癌等常见疾病。
骨质疏松有症状吗？
骨质疏松症在早期可以没有症状，所以被称为无声无息的流行病，，故很多患者并不知道自己已患有此病，直至骨头脆弱至严重程度，出现第一个‘病征’骨折后才知道。当骨质疏松发展到一定程度后，就会出现驼背变矮，疼痛骨折等症状。骨质疏松的疼痛是一种不固定位置的疼痛，而且常出现在活动后加重。人老了以后都要变矮5－20公分不等，因为脊柱被压缩了，当多个脊柱出现压缩性骨折后就出现了驼背。
骨质疏松的筛查
骨质疏松症的发生和很多原因相关，目前认为体内激素的调控、营养状态、物理因素、免疫功能、遗传基因等均与骨质疏松的发生有关。以下是骨质疏松的高危人群：身材瘦小，峰值骨量偏低，缺钙、腿脚经常抽筋者，绝经后妇女和老年人，患有腰疼、全身不明疼痛者，经常骨折的病人，长期卧床的病人，卵巢过早切除者或卵巢早衰者，有慢性胃肠道疾病患者或长期低蛋白、低钙饮食，慢性肾功能不全者，不爱活动和长期坐办公室缺乏日光照射，抽烟、喝酒、大量摄取咖啡、浓茶和碳酸饮料，家族中父母有老年性骨折史，类风湿性疾病、甲状旁腺功能亢进、糖尿病等内分泌疾病患者。
对于骨质疏松风险增高测定骨密度是有益的。如果没有别的风险因素，筛查频率不应高于每两年一次。老年女性、基线骨密度低的妇女及有多个风险因素的妇女更应进行重复筛查。检测绝径早期妇女的骨密度有助于她们决定是否开始预防性治疗。
双能X线吸收仪是检测骨密度的标准技术，并用于临床研究和评价治疗药物的效果。由于双能X线吸收仪可以测量骨质疏松性骨折最易发部位（尤其是髋部）的骨密度，以及其价廉、高精度、高准确度和中度辐射，因而颇受青睐。
外周骨密度仪包括定量超声、单能X-线吸收仪、外周骨DXA和外周骨定量计算机断层扫描。这些仪器具有价廉、便携、高精度和低辐射的优点，目前被用作为评价骨丢失的筛查工具，但是还不能替代DXA预测髋骨骨折或诊断骨质疏松和骨量减少。
生活方式与骨骼
运动
活动少与骨量减少有关，同时缺乏体育运动，如长期卧床、长时间的太空旅行和偏瘫都可以导致快速而显著的骨丢失。锻炼对骨量的作用是由于其对成骨细胞活性的刺激作用。负重锻炼（如，有氧运动和强度训炼）可以刺激成骨细胞以形成新骨，并刺激肌肉量的增加，这二者均可以促进骨量的增加。锻炼的益处可以体现在九十岁的老人身上，但前提是要坚持锻炼。体育锻炼的益处包括维持骨量、增强肌肉强度及协调能力。尽管负重锻炼可以对骨骼产生正性作用这一点已达成共识，但在绝径早期，单是负重锻炼已不足以阻止骨丢失；不过，负重锻炼可以减缓骨丢失的速度。锻炼似乎还可以减少摔倒的风险。
摔倒
摔倒的风险随着增龄而增加，应该重视并治疗可能导致摔倒的疾病和感官损害（如摔倒、晕厥或意识丧失的经历，肌力薄弱、眩晕或平衡障碍，肌肉协调障碍，以及视力受损）。尽可能避免使用会减弱肌肉强度和平衡能力的药物（如，镇静药、麻醉性止痛药、抗胆碱能药物和抗高血压药）。大多数导致髋骨骨折的摔倒发生在室内，所以应该检查居住环境以降低摔倒的风险，包括检查居室和工作间有没有安全隐患，如松懈的地毯、障碍物（尤其是楼梯）以及照明不足。高危个体还应该考虑在室内外安装扶手。
吸烟与饮酒
停止吸烟和减少饮酒有利于降低骨折风险，已经表明严重酗酒（定义为每周7盎司或以上）可以增加摔倒和髋骨骨折的风险，过量饮酒也会对骨密度产生破坏作用，但是，65岁或以上的妇女适量饮酒可以使骨密度增加、并降低髋骨骨折的风险。这种现象的原因还不清楚，但已有人提出一些酒精饮料具有雌激素样作用并可以对心血管系统产生影响。
骨质疏松的营养疗法
影响骨量的因素包括遗传与环境因素。人种、性别、年龄、体型等是不易改变的，而环境中许多因素是可以控制的。先天或后天的营养素缺乏，都可造成骨代谢的障碍，使骨的结构、功能发生变化，因此，骨质疏松症与营养因素密切相关，特别是在男性和老年女性（绝经超过十年）中，营养对骨丢失的速率起着关键性的作用。骨折的预防对策包括运动疗法、食物疗法、药物疗法、理学疗法等，其中，食物疗法的重要性占了约30％的地位。
一、钙营养与骨质疏松的防治
骨密度低不完全是一种钙缺乏病，钙摄入只是许多影响骨密度的因素之一，其他因素包括内分泌状况、年龄、体重、体力活动及钙吸收率等。但提高钙和维生素D干预措施简便易行，花费不大，而且对大部分人群是安全可靠的。
在青少年时期不仅长骨骼，而且要增加骨密度，因此钙的需要量大，在35岁左右达到骨量的峰值。40岁以后钙的吸收率和骨骼保留钙的能力均下降。日常摄入量越高其峰值越高，骨峰值越高则老年时骨质疏松症发生概率越低。因此，少年发育时期良好的钙营养对预防骨质疏松有重要意义。
钙的吸收率随年岁增长而下降，婴儿为60％，11－16岁为35－40％，成年人为20－30％，老年人的钙吸收率最低<20％。钙的吸收受多种因素影响，维生素D是主要因素，老年人原来皮肤合成维生素D就少于年轻人，如果户外活动少合成更少，而且老年人肝肾对维生素D的活化功能降低。胃酸有利于钙的吸收，但老年人胃酸分泌减少。老人的食欲不振会影响摄入量，消化功能减弱又会影响吸收率。一般由肠道排出内源性钙约100mg/d，肾排出100－240 mg/d。所以，老年人容易存在钙的负平衡。其他营养素如食物中的钙磷比例可影响钙的吸收与利用，蛋白质、维生素A等的营养状况影响骨有机机质的代谢，对骨盐沉着有调节作用，如果缺乏也促进骨质疏松症的发生。其他还与镁、硼、氟等元素有关。
尽管充足的钙被认为是一种抗骨重吸收作用的因子，但尚不能延缓绝经后妇女的骨丢失。老年人由于食欲下降等因素造成膳食钙摄入量远远低于推荐摄入量标准，而且老年人对钙的吸收率降低，老年人肾脏功能降低，使具有生理活性的1,25-(OH)2D3的合成减少。老年女性绝经后，雌激素、卵巢激素、甲状旁腺素、降钙素含量大大减少，使尿中钙排出增加。以上因素综合影响老年人的钙营养状况。
日常膳食应多食用富含钙的食物，满足钙的摄入量。尤其是儿童少年、孕妇、乳母更应增加钙的摄入。奶和奶制品是钙的最好食物来源，其含量与吸收率都高。虾皮、鱼、海带、硬果类及芝麻酱含钙量也高。豆类和某些蔬菜如甘蓝菜、花椰菜，含钙多而含草酸少，也是钙的较好食物来源。注意烹调方法，如谷类中的植酸、蔬菜中的草酸、过高的膳食纤维等都能影响肠道对钙的吸收。因此，谷类用发酵的方法，可减少植酸含量。菠菜含草酸较高，可以先在沸水中烫一下，除去部分草酸等。
至于服钙剂的时间，胃酸分泌正常者，可在两餐之间服用，对于胃酸分泌减少的老年人，最好与进餐同时服用。
不能认为补钙越多越好，过多的钙也会产生副作用，会出现便秘、结石，并影响铁的吸收。在选用钙制剂时，要注意钙元素含量，不同类型的钙其吸收率是不同的。中国营养学会于2000年提出钙的适宜摄入量为：18岁至成人为800mg/d，50岁以上为1000mg/d。
二、维生素D与骨质疏松的防治
维生素D是钙吸收的主要调节因素。足够的钙和充分的维生素D是防治骨质疏松的基础，是抗骨质疏松药物达到最佳效果的必要条件，两者联用可增强老年患者的肌力，有助于维持身体的平衡和防止因跌倒引起的骨折。
维生素D可以由膳食中获得，也可由皮肤中的7－脱氢胆固醇，经光照转变成维生素D3，在肝中经羟化形成25-OH-D3，然后在肾中羟化为1,25-(OH)2D3，以维生素D的活性形式调节小肠钙的吸收，减少肾钙磷排泄，有利于骨质钙化，对维护骨的正常代谢是必需的。
维生素D营养疗法：中国营养学会提出的维生素D的每日推荐摄入量为10μg/d，中老年人均应多进行户外活动，多晒太阳，以增加体内维生素D的合成，老年人可在医师的指导下适量补充维生素D。含维生素D丰富的食物有鱼肝油、海鱼、动物肝脏、蛋黄、奶油和奶酪等。必要时可服用维生素D强化食品或在医师的指导下采用维生素D制剂。
三、蛋白质营养与骨质疏松的防治
保持营养的平衡必须摄取优质的蛋白，过多的摄取蛋白质将增加钙向尿中的排泄。所以应控制高蛋白饮食。另外，由于蛋白质是构成骨基质的重要原料，长期蛋白质缺乏，也会造成骨基质合成不足，新骨生成落后。如同时缺钙，可加快骨质疏松。
一般认为健康成年人每日摄入1.0～1.2g/kg体重的蛋白质比较合适。处于生理特殊时期（生长期、妊娠期、哺乳期）则应酌量增加。动物性和植物性蛋白质合理搭配（其中优质蛋白质约占1/2～1/3）。常吃一些富含胶原蛋白和弹性蛋白的食物（如牛奶、蛋类、核桃、骨糊、肉皮、鱼皮、猪蹄胶冻、鸡等）是有益的。
用于预防和治疗骨质疏松的药物
1．雌激素和孕激素：
妇女健康始创(the Women’s Health Initiative，WHI)是一个大样本随机双盲研究，结果表明，激素治疗可以明显降低骨折的发生率（包括髋骨骨折）。这项研究的详细分析资料至今仍未发表，因此还不清楚这是一个预防人群还是治疗人群。但最初结果表明，结合雌激素0.625mg/d和醋酸甲羟孕酮2.5mg/d联合应用，可以降低34％的髋骨骨折和临床椎骨骨折，并降低24%的总体骨折。髋骨骨折风险的减少相当于每年每10,000名妇女少发生5例髋骨骨折。
最近，一项长达两年的随机、安慰剂对照的临床研究表明，低剂量结合雌激素（0.45mg/d和0.3mg/d）与醋酸甲羟孕酮(1.5mg/d)联合运用可以预防绝径早期妇女的骨丢失。这项研究还初次证实了这种无雄激素作用的孕激素对骨的附加作用。治疗两年后，两种剂量的结合雌激素单独或与醋酸甲羟孕酮联合应用，都使骨密度增加了1-2%。在另一项研究中，低剂量结合雌激素（0.3mg/d）与醋酸甲羟孕酮(2.5mg/d)的连续联合制剂可以使65岁以上低骨量绝径后妇女脊柱的骨密度增加3.5-5.2%。
在另一项对绝径后妇女的研究中，每日口服0.3mg酯化雌激素，而无孕激素拮抗，24个月后会对骨骼产生正性作用而不引起子宫内膜增生。一项关于无孕激素拮抗经皮应用17β-雌二醇的随机、对照、临床试验表明，与安慰剂比较，每天0.025mg到0.1mg的剂量可以明显增加脊柱和髋骨的骨密度。
开始治疗的最佳时间和治疗持续时间还没得到确定。一般说来，从绝经后的最初5到10年开始雌激素或激素治疗效果最佳。即使在绝经后的很长时间才开始进行雌激素或激素治疗，也可以使骨量明显增加。一项对老年女性（平均年龄是76岁）的研究发现：服用雌激素或激素治疗达7年或更长时间的女性的骨密度比未采用该治疗的女性高得多，尽管在75岁以上的妇女中这种作用会有所减弱。然而，当雌激素或激素停止时，骨转换率增加，骨丢失开始加速，经过一段时间后，骨量开始接近没有使用激素治疗的妇女；骨折的增加与骨转换的增加和骨密度的减少成正比。
虽然长期使用雌激素或激素治疗的风险很小，但许多人还是建议这种治疗应以最低可能的有效剂量，并尽量使用最短的时间。WHI研究表明使用雌激素和孕激素联合疗法的女性发生心血管事件和乳腺癌的风险明显增加。因此，应该评价每个妇女的病史、风险因素、以及是否需要治疗血管舒缩症状来决定是否为防止骨质疏松或降低骨折发生率而使用激素治疗。
当妇女停止雌激素治疗时，风险评估和筛查标准与绝径早期妇女一样。此外，还应结合年龄和其他骨质疏松风险因素考虑检测骨密度的必要性。
2．双膦酸盐：通过抑制破骨细胞活性而减缓骨吸收和骨丢失。这些药物增加脊柱和髋骨的骨密度，使患骨质疏松症的妇女各部位的骨折率减少大约30-50%。双膦酸盐可以对上消化道产生副作用，因此禁用于患有呃逆、胃食管反流及其他食道异常的患者。这类药物吸收很差，几乎不到给药量的1%，因此，空腹用水送服非常重要，而且在服药后至少30分钟内，禁止躺卧或进食进水。阿伦膦酸盐和利塞膦酸盐还可以用于治疗患有骨质疏松症的个体，有证据表明，这两种药物都可以降低骨折的发生率。
3．选择性雌激素受体调节剂：又称为组织选择性雌激素，根据研究组织的不同而具有雌激素或抗雌激素作用。这类药物被特别研制为对骨骼密度具有雌激素样作用、可以降低骨折的发生率，而且不会刺激子宫内膜和乳腺、导致内膜和乳腺恶变的制剂。食品和药物管理局（FDA）已经确定雷洛昔芬和替勃龙可以安全、有效地预防骨质疏松。目前只有雷洛昔芬已经市场化，而替勃龙对子宫内膜的保护作用还在研究当中。对于绝径后妇女，雷洛昔芬可以明显减缓骨吸收，增加骨密度，并使骨质疏松妇女发生椎体骨折的可能降低35-50%，尚无证据表明雷洛昔芬可以降低髋骨骨折的发生率。
雷洛昔芬还具有预防骨丢失的雌激素样作用。一项随机试验（MORE试验）表明，与安慰剂组相比，雷洛昔芬可以显著降低椎骨骨折的风险。雷洛昔芬似乎并不刺激子宫内膜，初步研究结果表明还可以降低乳腺癌的发病率。雷洛昔芬具有良好的耐受性，其副作用包括血管舒缩症状（潮热和盗汗）以及与雌激素相似的深静脉血栓和肺栓塞的风险。
替勃龙还具有雄激素和孕激素作用，已经证实低达0.625mg的剂量仍可有效预防绝径后妇女的骨丢失。替勃龙对骨折率降低的影响、对性功能的雄激素作用、及其对孕激素作用子宫内膜的都正处于研究之中。
他莫昔芬也是一种SERM，被用于雌激素受体阳性的乳腺癌的辅助治疗和乳腺癌高危妇女的预防性化学治疗，有证据表明它可以轻微但是有统计学意义地降低骨折风险。其副作用包括引起或加重血管舒缩症状、刺激子宫内膜（导致增生或腺癌）、以及增加静脉血栓。这些限制了人们将其作为抗骨吸收治疗的一线药物。
4．鲑鱼降钙素：可以用于治疗骨质疏松，但不建议用于预防骨质疏松。鲑鱼降钙素有皮下注射和鼻喷两种剂型，均可用于治疗绝径5年或以上妇女的骨质疏松症。一项对绝径后骨质疏松妇女长达5年的临床试验表明，较常用的鼻喷鲑鱼降钙素以200IU/d的剂量，可以有效降低腰椎骨折的发生率（达36%），但是不降低髋骨骨折的风险。这种药物主要通过抑制骨转换发挥作用，对骨密度的影响很小（约1%）。降钙素还可以缓解由骨质疏松性椎体压缩性骨折导致的疼痛及其他疼痛症状。降钙素通常耐受性较好，其副作用有恶心、注射部位的局部炎症、面部和手部（注射部位）潮红、及鼻部刺激（鼻喷剂）。
5．人重组甲状旁腺素（PTH）：每日皮下注射人重组甲状旁腺素可以刺激骨形成，从而改善绝径后骨质疏松妇女的小梁骨密度和连接性，患者是否使用雌激素治疗不影响该作用。甲状旁腺素可以用于治疗骨质疏松症，尤其是对其他治疗没有反应的患者。绝径后曾患椎体骨折的妇女，服用PTH20-40μg/d连续19个月，再次椎体骨折的发生率分别降低了65%和69%，再次非椎体骨折的发生率分别降低了53%和54%。该治疗仅适用于其他抗骨吸收治疗无效的、骨质疏松程度非常严重的、以及无法接受其他治疗的患者。这种药物非常昂贵而且需要每天注射。最近一项随机对照研究表明，当与双膦酸盐合用时，PTH的作用明显降低，因此，不应将该二者联合使用。